作为全世界肿瘤领域最受关注的年会之一，本届美国临床肿瘤学会（ASCO）于 6 月 3～7 日在美国芝加哥召开，汇集了全球 4 万多名肿瘤学专业人士参加。让我们一起来关注本次会议上发布的肺癌领域的重磅研究发现和临床试验成果。 非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，发生 ALK 重排的患者约占 3%～5%。尽管 ALK 阳性 NSCLC 患者已有专属治疗武器—— ALK 酪氨酸激酶抑制剂（TKI），且其已成为指南推荐的 ALK 阳性 NSCLC 患者的一线治疗方案[1]。 布格替尼独特的 DMPO 结构使其作用在 ALK 激酶结构域最深处，并于 ALK 蛋白形成稳固的结合，让布格替尼具备较强的抑制性，同时空间构型与 ALK 蛋白在多个较易产生突变位点形成多个链接，能与多种 ALK 耐药突变产生很强的抑制性[2]。 因此布格替尼作为一线用药疗效如何，是验证其能否达到研发目的的重要一环。另外据数据显示，约 20% 的患者在克唑替尼治疗后出现继发性 ALK 耐药突变，超过 50% 的患者在克唑替尼或阿来替尼治疗后出现继发性耐药突变[1]，当 ALK TKI 治疗后出现的耐药问题如何得到有效解决。布格替尼就是在此背景下应运而生的新一代 ALK TKI。 J-ALTA 研究是一项在既往接受/未接受酪氨酸激酶抑制剂（ALK）包括二代（NG）TKI 治疗的日本患者人群中进行，布格替尼用于治疗 ALK 阳性 NSCLC 患者的多中心、单臂、Ⅱ 期临床研究。其研究分为三个队列，主要队列包括经阿来替尼（既往接受或未接受过克唑替尼）治疗后进展的患者（n = 47），探索性队列包括既往接受过最多两种ALK TKI后进展的患者（n = 16），以及 TKI 初治扩展队列（n = 32）[1]。 图 1. J-ALTA 研究设计[1] （DLT，剂量限制性毒性；IDMC，独立数据监查委员会；PK，药代动力学） J-ALTA 研究 TKI 初治队列一线数据首次发布 J-ALTA 研究首次发布了 ALK TKI 初治扩展队列中位随访 22.1 个月的结果。 表 1. TKI 初治扩展队列的基线特征[4] 布格替尼用于一线治疗的结果令人眼前一亮[3,4]： ● PFS：经 IRC 评估布格替尼在 ALK 初治队列 1 年无进展生存（PFS）率达 90%（90% CI：75%～96%），2 年 PFS 率为 73%（90% CI：55%～85%），中位 PFS 未达到（NR）。 图 2. J-ALTA 研究 IRC 评估初治队列的无进展生存期[4] ● IRC：IRC 评估的 ORR 为 97%（95% CI：84%～100%），研究者评估的 ORR 为 94%（95% CI：79%～99%）；与 ORR 相似，IRC 评估的 DCR 为 97%（95% CI：84%～100%）也相当亮眼。 表 2. J-ALTA 研究 IRC 评估初治队列的客观缓解[4] 图 3. J-ALTA 研究初治队列靶病灶与基线对比的最大值[4] ● OS：ALK 初治队列 1 年总生存（OS）率达 97%（95% CI：80%～100%）；中位 OS 仍未达到（95% CI：NR）。 表 3. J-ALTA 研究的总生存期[4] 颅内缓解：布格替尼在 ALK TKI 初治 ALK + NSCLC 脑转移患者中展示出颅内客观缓解疗效。在 5 例基线可测量的脑转移患者中，经 IRC 评估证实的 iORR 为 40%（95% CI：5%）85%）。经 IRC 评估全人群的 iPFS 未达到（95% CI：NR）。 表 4. J-ALTA 研究 IRC 评估的颅内缓解[4] 安全性：布格替尼作为一线治疗在剂量调整后耐受性良好，没有 TKI 初治患者出现需要停药的 TEAE。4 例 (12.5%) 患者报告了间质性肺炎（ILD）/肺炎，大多数 ILD/肺炎病例在停止使用布格替尼或不使用类固醇治疗后得到改善。 本次 2022 ASCO 大会，J-ALTA 研究更新了 ALK TKI 难治性队列（阿来替尼 ± 克唑替尼治疗进展的队列和探索性队列）中位随访 24.2 个月的结果（数据截止至 2021 年 7 月 28 日）。 表 5.TKI 难治性队列的基线特征[4] 最新结果显示，布格替尼在两个主要终点之一——IRC 评估阿来替尼 ± 克唑替尼治疗进展的队列的 ORR 方面的疗效得到了进一步的证实[3,4]。 ● ORR：在阿来替尼 ± 克唑替尼治疗进展的队列中 IRC 评估的 ORR 更新为 34%（95% CI：21%～49%），在阿来替尼难治性队列中有 16 例确认部分缓解（PR）。研究者评估的阿来替尼 ± 克唑替尼治疗进展的队列的 ORR 为 38%（95% CI：25%～54 %）。所有 ALK TKI 难治性队列的 ORR 则为 32%（95% CI：21%～44%，22 例确认 PR），其中既往仅接受阿来替尼治疗的患者，确认的 ORR 为 31%（12/39例，均为 PR）。 表 6. 阿来替尼 ± 克唑替尼治疗进展（主要）队列的主要终点：IRC 评估的客观缓解[4] 图 4. J-ALTA 研究阿来替尼 ± 克唑替尼治疗进展的队列靶病灶与基线对比的最大值[4] 除了主要终点数据结果显示出良好疗效外，次要终点 IRC 评估的 DoR、PFS、DCR、OS 和颅内 PFS（iPFS）等方面的结果也给出了令人满意的答卷[3,4]： ● DoR：对比最初公布的阿来替尼 ± 克唑替尼治疗进展的队列 IRC 评估的中位 DoR 为 11.8 个月（95% CI：5.5～16.4），更新结果显示在确认缓解的患者中，IRC 评估的阿来替尼 ± 克唑替尼治疗进展的队列和所有 ALK TKI 难治性队列的中位 DoR 均为 15 个月（95% CI：6～19）。 ● PFS：IRC 评估的阿来替尼 ± 克唑替尼治疗进展的队列和所有 ALK TKI 难治性队列中位 PFS 分别为 7 个月（95% CI：4～13）和 8 个月（95% CI：6～16），与之前公布的结果相近。阿来替尼 ± 克唑替尼治疗进展的队列 IRC 评估的 1 年 PFS 率提升至 36%（95 % CI：21%～51%），更新数据显示，IRC 评估的 2 年 PFS 率也达到 19%（95 % CI：6%～37%），所有 ALK TKI 难治性队列的 1 年 PFS 率则为 41%（90 % CI：29%～53%）。 图 5. J-ALTA 研究 IRC 评估阿来替尼 ± 克唑替尼治疗进展的队列的 PFS[4] ● DCR：IRC 评估的阿来替尼 ± 克唑替尼治疗进展的队列为 79%（95% CI：64%～89%），所有 ALK TKI 难治性队列则为 74%（95% CI：62%～83%）。 ● OS：阿来替尼 ± 克唑替尼治疗进展的队列首次公布中位 OS 数据，长达 28 个月（95% CI：16.2～NR），1 年OS 率进一步提升至 81%（90% CI：66%～90%）；2 年 OS 率首次公布，高达 57%（90% CI：42%～70%）。 颅内缓解：在 8 例基线可测量脑转移的患者中，IRC 评估确认的 iORR 为 25%（95% Cl：3%～65%）。IRC 评估的阿来替尼 ± 克唑替尼治疗进展的队列和所有 ALK TKI 难治性队列的中位 iPFS 分别为 21 个月（95% CI：9～NR）和 21 个月（95% CI：13～NR）[3,4]。 安全性：安全性结果与之前的 J-ALTA 分析一致，均未观察到新的安全信号。6 例（8.3%）患者报告了 ILD/肺炎。另外一名患者出现了独立数据监察委员会（IDMC）评估为 ILD 的肺部疾病（3 级）事件。大多数 ILD/肺炎病例在停止使用布格替尼或不使用类固醇治疗后得到改善[4]。 总结 J-ALTA 研究首次发布的 TKI 初治队列一线数据再次证明了其在一线治疗的优势，同时 J-ALTA 更是首个评估布格替尼治疗阿来替尼进展后难治性 ALK 阳性 NSCLC 的具有统计学效力的前瞻性临床研究。本次 ASCO 公布的 J-ALTA 研究最终结果为布格替尼治疗提供了新的数据支持，进一步提示了布格替尼在 ALK 阳性晚期 NSCLC 全程治疗的重要地位。 审批编号：VV-MEDMAT-69311 获批日期：2022 年 6 月 2022 ASCO 会议上备受关注的 J-ALTA 研究
J-ALTA 研究最新数据显示：在阿来替尼 ± 克唑替尼治疗进展的队列中 ORR 更新为 34%[3,4]
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